父・ひろしは、メキシコの町に生息するサボテンの実を集めるため、転勤を命じられる。
一家そろっての引越しを決意した みさえやしんのすけたち。
春日部のみんなと涙なみだのお別れ。

「オラ、みんなのこと絶対に　忘れるまで忘れないゾ!!」

そして辿り着いた町の名前は「マダクエルヨバカ」
個性いっぱいのお隣さんたちに囲まれて、楽しい毎日がスタートするはずが…
待ち受けていたのは人喰いキラーサボテンだった～！
しんのすけとメキシコのご近所さんたちは、この絶体絶命の大ピンチを乗り越えられるのか?!
町の平和は、しんのすけに託される！

いま、国境を越えて、ご近所さんの絆とおバカパワーが大炸裂!!